Отец дофамина: как открытия нобелевского лауреата Пола Грингарда изменили лечение психических расстройств

13 апреля 2019 года в возрасте 94 лет умер Нобелевский лауреат по физиологии и медицине Пол Грингард. Благодаря ему мы знаем, какие химические реакции происходят внутри головного мозга, почему человеку так важен дофамин, и как необходимо лечить шизофрению и иные заболевания, связанные с нейромедиаторами. «Хайтек» вспоминает великого нейрофизиолога и его открытие, перевернувшее представления о человеческом мозге и психических расстройствах.

О смерти Пола Грингарда стало известно 13 апреля из сообщения президента Рокфеллеровского университета Ричарда Лифтона, где нобелевский лауреат проработал последние 36 лет. Лифтон заявил, что 70-летняя работа Грингарда «полностью изменила наше представление о нейробиологии».

Пол Грингард и влияние на нейробиологию

Доктор Грингард получил Нобелевскую премию в 2000 году вместе со шведским медиком Арвидом Карлссоном и американцем Эриком Канделем за независимые друг от друга открытия в области нейробиологии. У этих исследований была единая парадигма — изучение того, как клетки мозга передают сообщения о движении, памяти и эмоциональном состоянии. Их открытия позволили совсем иначе взглянуть на расстройства, связанные с нейромедиаторами. Грингард внес существенный вклад в развитие терапии болезни Паркинсона, шизофрении, биполярного расстройства и наркозависимости.

Ученый практически всю свою жизнь — более 70 лет — посвятил изучению дофамина и его влияния на клетки мозга. Его работы легли в основу многих антипсихотических лекарственных препаратов, которые модулируют силу химических сигналов в человеческом мозге.

Нейромедиаторы — биологически активные химические вещества, с их помощью осуществляется передача электрохимического импульса от нервной клетки через синаптическое пространство между нейронами, а также, например, от нейронов к мышечной ткани или железистым клеткам.

Дофамин — нейромедиатор, вырабатываемый в мозге некоторых животных и человека. Также гормон, вырабатываемый мозговым веществом надпочечников и другими тканями, но в подкорку мозга из крови этот гормон почти не проникает.

Антипсихотические препараты (антипсихотики) — психотропные препараты, предназначенные для терапии психотических расстройств; их традиционное название — нейролептики.

Исследованиями дофамина Грингард занимался с конца 1960-х до середины 1980-х годов, несмотря на полное игнорирование его исследований со стороны всего научного мира. Тогда все нейробиологи считали, что клетки мозга коммуницируют друг с другом путем электрических сигналов, а не сторонними химическими процессами, как считал Грингард.

«Был момент, когда я отчаялся и думал, что занимаюсь абсолютно бесполезными исследованиями». Пол Грингард

Пол Грингард

В итоге доктор доказал, что электрическая и химическая реакция работают только совместно. Группы фосфатов внутри клеток запускают каскад химических изменений, которые усиливают дофаминовый сигнал. Именно это, а не естественные процессы в клетках, как считало все авторитетное научное сообщество, позволяет запустить электрический сигнал.

Открытие Грингарда изменило подход науки к изучению мозга и пониманию сложных процессов в работе нейромедиаторов.

Научное становление Грингарда

Пол Грингард родился 11 декабря 1925 года в Бруклине. Его отец был актером водевиля — комедийного театрального жанра, в котором актеры исполняют коротенькие частушки и смешно танцуют. Мать — домохозяйка еврейского происхождения из Российской империи, погибшая при родах Пола. Когда Грингарду было 13 месяцев, его отец женился на женщине, входившей в Епископальную американскую церковь. Именно благодаря мачехе он получил очень строгое христианское воспитание.

О своей настоящей матери Грингард ничего не знал до начала учебы в колледже — у него не было ни только воспоминаний, но даже ни одной ее фотографии. Полученные в последствии $400 тыс. за Нобелевскую премию Грингард пустил на создание Премии Перл Мейстера-Грингарда для женщин, работающих в биомедицинских исследованиях. Ее иногда называют Нобелевской премией для женщин, работающих в нейробиологии. Эту премию он учредил в честь своей матери.

«Поскольку у меня никогда не было физических доказательство существования моей настоящей матери, я хотел сделать что-то, позволившее хоть немного сделать ее реальной». Грингард.

Пол Грингард

Он учился в обычных государственных школах в Бруклине и очень бедном Квинсе, после чего поступил на службу в военно-морской флот — в школу техников-электронщиков. Так Грингард попал в команду Массачусетского технологического института, которая работала над радиолокационной системой раннего предупреждения для защиты американских кораблей во время Второй мировой войны.

После службы будущий лауреат попал в крошечный Гамильтонский колледж гуманитарных наук в городке Клинтон, недалеко от Нью-Йорка, где стал специализироваться на физике и математике. Его отец и мачеха очень не хотели, чтобы он учился в колледже. В последующих интервью Грингард даже неоднократно называл их «антагонистами всего интеллектуального в жизни».

Увлечение теоретической физикой пришлось на разгар разработки ядерного оружия в США и огромных антимилитаристских настроений, особенно в молодом научном сообществе. В итоге он перешел в только зарождающееся поле биофизики — сферу наук на стыке математики, физики и биологии. Тогда Грингард и решил, что многие ученые занимаются исследованиями электрических сигналов нервных клеток, тогда как химические трансдукции оказались вытеснены из научного поля.

Свою докторскую степень он получил в 1953 году в возрасте 27 лет в университете Джона Хопкинса — единственного в мире места, где вообще можно было получить степень по биофизике в то время. После пяти лет работы в докторантуре перешел в Йельский университет, а в 1983 году — в Рокфеллеровский.

Эрл Сазерленд-младший

Учителем Грингарда был выдающийся нейробиолог Эрл Сазерленд-младший, работающий в университете Вандербильда. Он всю жизнь изучал химические сигналы, которые происходят в жировых и мышечных клетках в ответ на реакцию с гормонами. За это он получил Нобелевскую премию в 1971 году, а его подход заинтересовал Грингарда — ведь если один тип клеток именно таким способом передает информацию, тогда почему научное сообщество изучает только электрический способ передачи сигнала в клетках мозга. Именно тогда нейробиолог полностью сменил свое направление и начал изучать работу головного мозга и процессов, происходящих между клетками.

В Рокфеллеровском университете он прошел практически все стадии крупного ученого — начав с никому не нужного исследования в области нейробиологии, закончив важнейшим в биологии экспертом, повлиявшим на все дальнейшие научные открытия и медицину в целом.

Медленная синаптическая передача

В 60-х гг. XX века стало известно, что всем известные на тот момент дофамин, норадреналин и серотонин являются не просто гормонами, а нейромедиаторами. Но механизм их действия был никому не понятен. Спустя 10 лет исследований выяснилось, что они являются медиаторами в ЦНС и оказывают необычное воздействие на клетки-мишени.

Что же происходило? В отличие от аминокислотных медиаторов, которые действовали за миллисекунды, действие нейромедиаторов развивалось вплоть до нескольких часов. Такой способ передачи сигналов между нейронами назвали «медленной синаптической передачей».

В 1979 году Джон Эклс вместе с супругами Мак-Гир, являющихся биохимиками, написал статью, в которой назвал эффекты быстрых медиаторов — ионотропными, так как они действуют на ионные каналы, а эффекты медленных медиаторов — метаботропными. Ученый думал, что они вовлекают метаболические процессы внутри нейронов.

В это время исследования Грингарда показали, что же на самом деле происходит с медленными медиаторами. Через метаботропные рецепторы проходила синаптическая передача, вызывая внутри нервных клеток фосфорилирование (присоединение к белкам фосфатных групп, что изменяло белковые формы и функции). Связывание дофамина с рецепторами повышает в клетках содержание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Это активировало фермент протеинкиназу А, способную фосфорилировать многие белки в нервной клетке. Среди них — мембранные белки различных ионных каналов, контролирующие возбудимость нервной клетки и обеспечивающие генерацию и передачу нервных импульсов нейроном.

Именно поэтому дофамин и другие медиаторы, действующие через метаботропные рецепторы, способны модулировать посредством этого механизма возбудимость нервных клеток и их реакции на медиаторы, действующие через ионотропные рецепторы.

Открытие Грингарда помогло глубже понять механизм действия многих лекарственных препаратов, влияющих на фосфорилирование белков в нейронах. Так оказалось, что в клетках мозга протекают еще более сложные процессы. Медиаторы, подобные дофамину, действующие через метаботропные рецепторы, могут вызывать не только фосфорилирование, но и дефосфорилирование белков. При этом многие из их сложных эффектов внутри клетки опосредуются воздействием на регуляторный белок DARPP-32, который влияет на функции других белков. Так оказались поняты эффекты некоторых некоторых антипсихотропных препаратов, которые специфически влияют на фосфорилирование белков в различных нервных клетках.

Исследования Грингарда показали, что происходит внутри клеток и как осуществляется медленная синаптическая передача. Он раскрыл, что многие нейромедиаторы (катехоламины, серотонин и некоторые нейропептиды) оказывают влияние и на биохимические процессы в цитоплазме нейронов. Именно этими метаботропными эффектами и обусловлено необычно медленное действие таких медиаторов и их длительное, модулирующее влияние на функции нервных клеток. Поэтому они вовлечены не в передачу быстрых сигналов для восприятия, движения, речи, а в сложные состояния нервной системы — эмоции, настроение, мотивацию.

Когда Грингард узнал о Нобелевской премии он сказал, что «Мы работали столько лет безо всякой конкуренции, потому что нас считали не совсем нормальными». Но зато вполне серьезно он передал свою часть премии в университетский фонд для поощрения женщин, работающих в биомедицине, и помог огромному количеству людей, сделав открытие, которое помогло вылечить многие психические заболевания.

Источник

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *